Κορονοϊός: Εμβόλιο και θεραπευτικές προσεγγίσεις

Καθώς η πανδημία, ουσιαστικά, του νέου κορονοϊού SARS-CoV-2, που προκαλεί το σύνδρομο που ονομάστηκε COVID-19, βρίσκεται εν εξελίξει, ένα από τα σημαντικότερα ζητούμενα είναι η αντιμετώπιση, τόσο σε επίπεδο πρόληψης —άρα εμβόλιο—, όσο και σε επίπεδο θεραπείας. Ο ιός είναι νέος, δεν ξέραμε τίποτε γι’ αυτόν, αποτελεί τρόπον τινά ευτύχημα όμως πως μέσα στον 21ο αιώνα δύο συγγενείς του ιοί, SARS και MERS, προκάλεσαν επιδημίες, προσφέροντας έμμεση επιστημονική γνώση. Αποτελεί επίσης ευτύχημα πως το 2020 η παγκόσμια κοινότητα είναι πολύ διαφορετική αυτής του 1920, του 1970, αλλά ακόμη και του 2003. Η ετοιμότητα και η τεχνολογική δυναμική για τη συντονισμένη άμεση παγκόσμια απάντηση είναι πρωτοφανείς, κι αυτό απεικονίζεται στον αριθμό των πειραματικών εμβολίων και θεραπειών που βρίσκονται υπό διερεύνηση, και τα οποία συνοψίζονται στη συνέχεια, σε μια λίστα που μπορεί να μοιάζει κουραστική για τους μη ειδικούς αλλά είναι ενδεικτική της πολυσύνθετης στόχευσης και του εύρους της ανθρώπινης επιστήμης, τεχνολογίας και κοινωνίας να αμυνθούν:

I. ΕΜΒΟΛΙΑ

Προφανώς το προλαμβάνειν είναι προτιμότερο του θεραπεύειν, και ο μόνος τρόπος να θωρακίσεις την κοινότητα (για να χρησιμοποιήσουμε έναν όρο που τη χρήση του ευχόμαστε να μη μετανιώσουν όσοι την έκαναν…) είναι μέσω εμβολιασμού. Όμως το να παρασκευάσεις ένα αποτελεσματικό εμβόλιο είναι χρονοβόρο και ιδιαίτερα δαπανηρό. Ευτυχώς, ο φόβος μιας πανδημίας αλλά και τα παραδείγματα από επιδημίες με υψηλή θνησιμότητα, όπως του SARS και του Ebola, οδήγησαν τo 2017 στη δημιουργία της CEPI (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations), με πόρους από δωρεές τύπου Bill Gates, τη Βρετανία, τη Γερμανία, την Ιαπωνία, και έδρα το Όσλο, η οποία ουσιαστικά εξασφαλίζει τη χρηματοδότηση όλων αυτών των πειραματικών προσεγγίσεων που τρέχουν νυχθημερόν. Σημαντική είναι και η χρηματοδότηση της αμερικανικής κυβέρνησης μέσω διαφόρων προγραμμάτων όπως το BARDA (Biochemical Advanced Research and Development Authority), ο πρώην διευθυντής του οποίου είναι τώρα CEO της CEPI.

1. Το πλέον προχωρημένο υποψήφιο εμβόλιο ονομάζεται mRNA-1273, είναι το πρώτο που ετοιμάστηκε (μέσα σε 42 ημέρες από την ανάγνωση του ιού), το παράγει η εταιρεία Moderna με το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ, αρχίζει τον άλλο μήνα η εκτίμηση της ασφάλειάς του (αν μπορεί να δοθεί δηλαδή ή αν προκαλεί μείζονες παρενέργειες και σε τι δόσεις) και μετά θα πάμε σε μελέτη αποτελεσματικότητας, αν δηλαδή είναι επαρκές στο να παράγει αντισώματα κατά του SARS-CoV-2 και σε επαρκή ποσότητα. Δεν θα έχουν ολοκληρωθεί φέτος όλα αυτά όμως. Χρησιμοποιεί την τεχνολογία του messenger-RNA, φτιάχνεται δηλαδή ένα τεχνητό προϊόν που καθοδηγεί τον οργανισμό να παράγει τοπικά, εκεί όπου γίνεται η ένεση, ένα κομμάτι της πρωτεΐνης spike του ιού, διαδικασία θεωρητικά αθώα αλλά ικανή να κινητοποιήσει την επαγωγή ανοσίας κατά του ιού. Είναι συνεπώς μια μέθοδος όχι μόνο ασφαλής (δεν έχεις ιό, ούτε ζωντανό εξασθενημένο), αλλά και ταχείας και φτηνής παραγωγής. Το μειονέκτημα; Έως τώρα η Moderna δεν έχει εγκρίσεις γενικά.
2. Μια αντίστοιχη τεχνολογία εφαρμόζει και η γερμανική εταιρεία CureVac, δεν έχει ακόμη έτοιμο το υποψήφιο εμβόλιο, αλλά εστιάζει πολύ στην τεχνολογία φορητής παραγωγής mRNA, ώστε να παράγεις και να εμβολιάζεις σχεδόν επιτόπου. Το πλεονέκτημα; Έχει ήδη φτιάξει ένα αντίστοιχο εμβόλιο για τη λύσσα, το οποίο με ελάχιστη δόση, άρα φτηνά, φαίνεται, πρόδρομα ακόμη, να δίνει εξαιρετικά αποτελέσματα σε διαβόητα δύσκολο νόσημα.
3. Η Inovio είναι η άλλη εταιρία που παρέχει σοβαρό υποψήφιο, το ΙΝΟ-4800, σε συνδυασμό με την κινεζική Beijing Advaccine Biotechnology. Βρισκόμαστε όμως ακόμη σε προκλινικό στάδιο: τον Απρίλιο, μελέτη σε 30 εθελοντές στις ΗΠΑ, και κατόπιν στην Κίνα και στην Κορέα ταυτόχρονα, θα τρέξει η κλινική μελέτη στην Κίνα με στόχο αποτελέσματα τον Σεπτέμβριο. Έτοιμη η γραμμή παραγωγής (αισιοδοξία!) ώστε να παραχθεί 1 εκατομμύριο εμβολίων ώς το τέλος του έτους. Το τεράστιο πλεονέκτημα: η ίδια εταιρία με την ίδια μέθοδο έχει φτιάξει το INO-4700 για τον MERS, και τα πρώτα αποτελέσματα δείχνουν εξαιρετικά (με παρατεταμένη σχετικά ανοσολογική απάντηση). Το μειονέκτημα: «DNA εμβόλιο», ουσιαστικά εισάγει συνθετικό γονίδιο για να ακολουθήσει διαδικασία αντίστοιχη με την προαναφερθείσα mRNA μέθοδο, κανένα όμως τέτοιο εμβόλιο (ούτε του MERS ακόμη) στο παρελθόν δεν έχει εγκριθεί στον άνθρωπο, λόγω χαμηλής ανοσογονικής απάντησης.
4. Το Ισραηλινό ερευνητικό ινστιτούτο MIGAL βρέθηκε ξαφνικά με έναν θησαυρό στα χέρια του, το Avian Coronavirus Infectious Bronchitis Virus (IBV) vaccine που είχαν αναπτύξει για κορονοϊούς των πτηνών, μακρινά αλλά αρκετής γενετικής ομοιότητας ξαδέρφια του τωρινού κορονοϊού. Το τροποποίησαν λίγο, έγιναν ικανοποιητικές προκλινικές μελέτες από το Ινστιτούτο Volcani, θα είναι εύχρηστο (θα δίνεται από του στόματος), οπότε τώρα το MIGAL ψάχνει συνεργάτες με υπόβαθρο και χρήμα για να τρέξει μαζική παραγωγή και να προχωρήσει σε δοκιμές.
5. Η Janssen, που ανήκει στην Johnson & Johnson, ακολουθεί μια πιο παραδοσιακή προσέγγιση: δένει σε έναν άκακο ιό ένα μέρος του γενετικού υλικού του κορονοϊού, έτσι ώστε να προκύψει μια σύνθετη ανοσολογική απάντηση του οργανισμού. Το πλεονέκτημα; Έτσι πετύχαμε στο εμβόλιο για τον Ebola. Το μειονέκτημα; Πιο χρονοβόρα η προσέγγιση, πάμε για κλινικές δοκιμές το νωρίτερο το φθινόπωρο. Ένα αντίστοιχο χιμαιρικό εμβόλιο προσπαθεί να αναπτύξει και η Sanofi, όμως βρίσκεται πιο πίσω αυτή τη στιγμή. Παρόμοιο είναι και το TNX-1800 της Τοnix.
6. Η Ιατρική Σχολή του Baylor είχε αναπτύξει ένα δοκιμαστικό εμβόλιο για τον SARS, αλλά αφού εξαφανίστηκε o SARS. Ο αμερικανικός στρατός μάλιστα παρήγαγε στη συνέχεια έναν αριθμό αυτών των εμβολίων, που έμειναν στην άκρη. Δεδομένης της ομοιότητας SARS και νέου ιού, υπάρχει η επιθυμία να δοκιμαστεί και εκείνο το εμβόλιο· μπορεί να αποδειχθεί επαρκές.
7. Η GlaxoSmithKline συνεργάζεται με την κινεζική Clover και το Πανεπιστήμιο του Queensland, παρέχοντας τα διαθέσιμα ανοσοενισχυτικά της (αυτά που στοχεύουν πάντα οι αντι-εμβολιαστές αλλά χωρίς τα οποία επαρκής ανοσολογική απάντηση δεν θα υπήρχε σε δεκάδες σκευάσματα εμβολίων). Η Clover έχει πατεντάρει πρωτεΐνη του ιού, σε 1-2 μήνες θα έχει υψηλής κάθαρσης πρωτεΐνη επαρκή για να προχωρήσει σε δοκιμές, ενώ οργανώνει ταυτόχρονα και σύστημα μαζικής παραγωγής δείχνοντας μια βεβαιότητα για θετικό αποτέλεσμα
8. Τουλάχιστον τέσσερα ακόμη πειραματικά εμβόλια βρίσκονται σε πρόδρομο στάδιο: Η Vaxart στοχεύει σε από του στόματος ανασυνδυασμένο εμβόλιο με βάση την πατενταρισμένη της πλατφόρμα VAAST. Η LineaRx με την Ιταλική Takis Biotech στοχεύουν σε λεγόμενο LinearDNA εμβόλιο (χρησιμοποιώντας στην τεχνολογία παραγωγής polymerase chain reaction, για καθαρότητα, απουσία επιμολύνσεων και ταχύτητα παραγωγής). Όμως ακόμη δεν έφτιαξαν τα 4 υποψήφια εμβόλια για δοκιμές σε ζώα (ένα με βάση όλη την πρωτεΐνη spike, τα άλλα 3 από το αντιγονικό της τμήμα), οπότε… Η Generex συνεργάζεται με κινέζικο consortium χρησιμοποιώντας την τεχνολογία ανοσολογικής ενεργοποίησης li-key. Τέλος, η Serum Institute of India σε συνεργασία με την Codagenix στοχεύουν να ξεκινήσουν προκλινικές μελέτες σε 6 μήνες, με στόχο την αγορά όχι νωρίτερα από το 2022. Μελέτες σε ζώα, τέλος, με στόχο να προχωρήσει στον άνθρωπο εντός τριμήνου, αναφέρει η Novavax, θα μου επιτραπεί ωστόσο να είμαι επιφυλακτικός λόγω ανεπαρκούς πληροφόρησης σχετικά με τη συγκεκριμένη εταιρεία.

Άρα θα έχουμε εμβόλιο σύντομα; Θέλει πάνω από έναν χρόνο για να φτάσει στα χέρια μας. Κι αυτό στα πιο αισιόδοξα σενάρια: ότι θα δουλέψει με ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στις μελέτες κάποιο από τα προαναφερθέντα. Πιθανό; Ναι, τουλάχιστον δύο από αυτά θα αποδειχθούν κατάλληλα. Θα είναι χρήσιμα; Αν ο ιός παραμείνει ενδημικός στην υφήλιο, κάτι σαν τη γρίπη, φυσικά. Αν εξαφανιστεί όπως ο SARS, θα έχουμε πάρει πολύτιμα μαθήματα, επιδημιολογικά, κοινωνιολογικά, επιστημονικά και τεχνολογικά.

Μέχρι τότε όμως τι κάνουμε; Ψάχνουμε για τυχόν θεραπευτικές προσεγγίσεις:

II. ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

1. Η πλέον πολυσυζητημένη ουσία είναι το Remdesivir της Gilead, ένα στοχευμένο αντιιικό (δεν πλήττει το ανθρώπινο κύτταρο) που δοκιμάστηκε αλλά απέτυχε στον Ebola (ουσιαστικά είχε μέτρια επιτυχία σε σχέση με άλλες νέες προσεγγίσεις, πολύ αποτελεσματικότερες), χρησιμοποιήθηκε όμως σε ασθενή με Covid-19 στις ΗΠΑ με θεωρητική επιτυχία, τρέχει ήδη μελέτη ασφάλειας από το Πανεπιστήμιο της Νεμπράσκα, ενώ ταυτόχρονα ήδη τρέχει διπλή τυφλή μελέτη σε 761 ασθενείς στην Wuhan, με ταπεινούς βέβαια στόχους: ελπίζουν να αποδείξουν αρχικά ελάττωση της διάρκειας της νοσηλείας των ασθενών, να γίνουν δηλαδή υγιείς και αρνητικοί για τον ιό γρηγορότερα. Από τη χρήση στον Ebola ξέρουμε πως είναι ασφαλής ουσία. Βέβαια, δεν κυκλοφορεί στα φαρμακεία.
2. Η Regeneron, όπου πρόεδρος είναι ο George Yancopoulos και αντιπρόεδρος ο Χρήστος Κυρατσούς, έχει μια πρωτοπόρα και ιδιαίτερα ελπιδοφόρα προσέγγιση: παράγει ανθρώπινα αντισώματα σε τροποποιημένα ποντίκια που έχουν επιμολυνθεί με ανάλογο του ιού, οπότε θα τα έχει έτοιμα για χορήγηση: θα είναι κάτι σαν συνθετικός ορός. Λογικά θα πάει σε κλινικές δοκιμές σε άνθρωπο το τέλος του καλοκαιριού. Μεγάλο πλεονέκτημα ότι η αντίστοιχη προσέγγιση στον Ebola διπλασίασε την επιβίωση, ενώ φαίνεται ότι μπορεί να δουλεύει και στον MERS. Θα μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για προφύλαξη και για θεραπεία, δεν θα καταλείπει όμως παρατεταμένη ανοσία (μόνο μηνών).
3. Ένα παλαιότατο φάρμακο, η χλωροκίνη, προτάθηκε ως δυνητική θεραπεία, υπήρξαν εμπειρικές αναφορές από την Κίνα για ταχύτερη απυρεξία και γρηγορότερη έξοδο από το νοσοκομείο (αλλά όχι επιστημονική μελέτη ακόμη). Το σημαντικότερο είναι ότι το προτείνει ο Didier Raoult, ο πλέον πολυμήχανος λοιμωξιολόγος της Ευρώπης την τελευταία εικοσαετία: πίνεις καφέ για πέντε λεπτά μαζί του και ντρέπεσαι που δηλώνεις συνάδελφος — και, αν μου επιτρέπεται να προσθέσω, έχω πιει αρκετούς καφέδες μαζί του για να σέβομαι την ιδέα του. (Αυτό δεν σημαίνει ότι πάμε τώρα στο φαρμακείο να στοκάρουμε χλωροκίνη! Άλλωστε, κυκλοφορεί μόνο μέσω ΙΦΕΤ-Ινστιτούτου Φαρμακευτικής Έρευνας & Τεχνολογίας).
4. Ένας γνωστός συνδυασμός αντιιικών, το σχήμα lopinavir-ritonavir —το γνωστό Kaletra που χρησιμοποιείται ευρύτατα στην HIV λοίμωξη—, είχε δώσει καλά πρόδρομα αποτελέσματα τότε με το SARS (αλλά σε συνδυασμό και με ένα παλιό αντιιικό, τη ριμπαβιρίνη) και έχει περιορισμένα θετικά αποτελέσματα ως πρόληψη του MERS. Έχει λογική προτεραιότητα να δοκιμαστεί κι εδώ, ενώ οι εμπειρικές αναφορές είναι ενθαρρυντικές (αλλά εμπειρικές, ή δημοσιευμένες άτακτες παρατηρήσεις σε πέντε-έξι άτομα με διαφορετικές δόσεις). Αυτό έτσι κι αλλιώς δεν μπορούμε να το στοκάρουμε.
5. Η Vir Biotechnology, του Ελληνοαμερικανού βιολόγου Γιώργου Σκάνγκου, έχει αντισώματα από επιζήσαντες από SARS, έχει βρει κάποια αλληλοκάλυψη θεωρητική με τον νέο κορονοϊό και θα τρέξει δοκιμές σε συνεργασία με την WuXi Βiologics. O Σκάνγκος είναι συντονιστής και όλων των εταιριών βιοτεχνολογίας στην επαφή τους με την αμερικανική κυβέρνηση σχετικά με τον SARS-CoV-2.
6. Οι ιντερφερόνες, γνωστές ανοσοτροποποιητικές, που έχουν δοκιμαστεί παντού (από την Ηπατίτιδα Β μέχρι τη Σκλήρυνση κατά Πλάκας), χρησιμοποιήθηκαν ευρέως με βάση τα στοιχεία και στην Κίνα στην τωρινή επιδημία. Δεν έχουμε στοιχεία, μα έτσι κι αλλιώς είναι δύσκολες ουσίες: πρέπει να πετύχεις την ιδανική διέγερση του ανοσοποιητικού στον ιδανικό χρόνο, αλλιώς θα γυρίσει ως μπούμερανγκ. Δεν θα πόνταρα εδώ.
7. Αντίθετα, υποσχόμενη θεωρητικά μοιάζει η μπαρισιτινίμπη, κυκλοφορεί ως Olumiant, καλά ανεκτό χάπι που χορηγείται μια φορά την ημέρα με θετικά αποτελέσματα στη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (αλλά ως αντιφλεγμονώδες και σε Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας πειραματικά), έχει επιλεγεί από ένα Artificial Intelligence σύστημα της BenevolentAI ως το ιδανικό υποψήφιο φάρμακο για τον SARS-CoV-2, πρόσφατη η δημοσίευση στο Lancet Infectious Diseases. Ανάλογο AI πρόγραμμα για ανεύρεση κατάλληλων φαρμάκων αναφέρεται πως αναπτύσσει και η Mateon Therapeutics, αλλά και το Southwest Research Institute με μια μέθοδο virtual screening ονόματι Rhodium.
8. Χορήγηση πλάσματος από αναρρώνοντες ασθενείς: το έκανε κι ο Dustin Hoffman στο Outbreak για να σώσει τη Rene Russo. Αναφέρθηκε ως προσέγγιση στην Κίνα, λογική σε θεωρητική βάση, στοιχεία όμως δεν έχουμε ακόμη, και σίγουρα δεν είναι τόσο απλό όσο ακούγεται.
9. Η παραδοσιακή Κινεζική Ιατρική. Κανείς δεν την ειρωνεύεται, η ελονοσία πλέον θεραπεύεται κατά κύριο λόγο με βάση μόριο αυτής της παράδοσης, αλλά δεν έχουμε και στοιχεία, τι και πώς πήγε. Η πολιτική πάνω στο θέμα καλά κρατεί πάντως: μέχρι προσφάτως ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας αποθάρρυνε τη χρήση της στις οδηγίες του (εκτός από την… κινεζική μετάφραση, στην οποία απαλείφθηκε το κομμάτι αυτό — οποία σοβαρότης), τώρα απαλείφθηκε το σχετικό χωρίο γενικώς.
10. Δεκάδες άλλες προσεγγίσεις οφείλουν να αναφερθούν εδώ για να είναι πλήρης η αναφορά, αν και πολλές από αυτές είναι ακόμη σχεδιασμοί επί χάρτου: Στην Κίνα έχει εγκριθεί και το ιαπωνικό αντιιικό Favilavir που στη θεωρία πιάνει δεκάδες ιούς· στη θεωρία ακόμη, έγινε μια κλινική δοκιμή 70 ατόμων στη Shenzhen. Το Πανεπιστήμιο του British Columbia σε συνεργασία με την αυστριακή APEIRON Biologics ανέπτυξαν το APN01, με βάση την έρευνα που είχε γίνει στο SARS. Βρισκόμαστε ακόμη σε φάσης 1 πιλοτική μελέτη, και πρέπει να δούμε αν ελαττώνει το ιικό φορτίο. Το Brilacidin, της Innovation, ένα νέο πειραματικό αντιβιοτικό μιμητικό των ντεφενσινών (γενικά πάει καλά ως αντιμικροβιακό, ανοσοτροποποιητικό, αντιφλεγμονώδες σε δοκιμές· έχει ευρύτερη χρήση, π.χ. σε φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και φλεγμονές του στόματος σε ογκολογικούς), το δοκιμάζουν κι εδώ. Το Leronlimab ή PRO 140 από την CytoDyn, μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον των CCR5 υποδοχέων, το μελετούν σε φάση 2 στο AIDS, και έχει fast-track έγκριση του Αμερικανικού Οργανισμού Φαρμάκων, οπότε το σκέφτονται και για τον κορονοϊό. Το Galidesivir, που ανήκει στους αναστολείς RNA πολυμεράσης, αποδείχθηκε χρήσιμο πειραματικά σε Ebola αλλά και στον ιό Zika της μικροκεφαλίας· ο σχεδιασμός μελετών βρίσκεται σε προχωρημένη φάση. Για το Darunavir, της Janssen, κι αυτό ιδιαίτερα χρήσιμο στο AIDS με ενισχυτική ουσία την cobicistat, ακόμη κάνουν προκαταρτικές in vitro μελέτες.

Χρηματοδοτήσεις έχουν δοθεί και αλλού, με ασαφείς επί του παρόντος στόχους ή με ριψοκίνδυνου παθοφυσιολογικού σχεδιασμού κεντρικές ιδέες. Ακόμη δεν ξέρουμε πώς θα εξελιχθεί χρονικά η πανδημία. Τουλάχιστον, οφείλουμε να παρηγορούμαστε από την πρωτοφανή αυτή ικανότητα της επιστήμης, της τεχνολογίας, ακόμη-ακόμη και της κερδοσκόπου φαρμακοβιομηχανίας, παραδοσιακής και μοντέρνας, να στοχεύουν φιλόδοξα, πρωτοπόρα, και να δημιουργούν ελπίδες και προσμονή. Έτσι η στόχευση ως προς την πανδημία είναι σαφής: υποστήριξη των ασθενών και πρόληψη της μετάδοσης, έως να έχουμε ισχυρότερα στοχευμένα όπλα, που δεν θα αργήσει.

Disclaimer: Οι πληροφορίες που εμπεριέχονται βασίζονται στα δεδομένα που ισχύουν έως το απόγευμα της 8ης Μαρτίου 2020. Ενδέχεται κλινικά στοιχεία που θα προκύψουν στη συνέχεια για τυχόν θεραπευτικές προσεγγίσεις να καταστήσουν ανεπίκαιρα τα γραφόμενα.

[ Φωτογραφία ]